Placebo, plus qu’hier et moins que demain…

Marrons d'IndeMerck avait des problèmes. En 2002, le géant pharmaceutique se retrouvait à la traîne derrière ses principaux concurrents. Pire encore, les brevets de cinq de ses plus gros produits arrivaient à expiration et allaient se retrouver sous forme de génériques sur les étagères des pharmacies. La société n’avait pas sorti de nouveau médicament depuis trois ans et ses actions en bourse s’orientaient dangereusement à la baisse.
Dans une interview à la presse, Edward Scolnick, le directeur de la recherche, présentait son plan de bataille pour restaurer la prééminence perdue de la prestigieuse compagnie. La clé de sa stratégie consistait à faire entrer Merck dans le domaine des psychotropes, là où elle avait laissé le champ libre à GlaxoSmithKline et à Pfizer, qui en avait profité pour créer des produits parmi les plus vendus au monde.
« Pour rester dominants dans l’avenir », dit-il à Forbes, le célèbre journal financier américain, « nous devons dominer le système nerveux central ».
Son plan se basait sur le succès supposé d’un antidépresseur encore en développement, au nom de code MK-869. Encore en cours d’essais cliniques, cette molécule avait tous les attributs d’un rêve de pharmacologue de la grande industrie : un produit qui exploitait les mécanismes de la chimie du cerveau pour aboutir à une réelle sensation de bien être avec très peu d’effets secondaires.
Alors que Merck vantait les mérites de sa découverte auprès d’un parterre de 300 analystes financiers de Wall Street, les ordinateurs des statisticiens chargés d’analyser les effets réels du nouveau produit de rêve commençaient à donner forme à une situation de cauchemar : les patients traités voyaient en immense majorité leur état fortement améliorés, mais aussi un nombre équivalent de ceux qui n’avait reçu qu’un placebo. Pour simplifier, la nouvelle molécule n’était pas plus active qu’un morceau de sucre.
Pour avoir le droit d’être vendu, tout médicament doit faire la preuve de son efficacité et de son innocuité relative : ce qu’on appelle le rapport bénéfice/risque. Pour cela, on teste le nouveau produit sur des malades répartis au hasard en deux groupes. Un groupe reçoit le vrai médicament et l’autre groupe un produit neutre sans aucun effet pharmacologique, le placebo.
Cette répartition est codée et demeure inconnue des patients et des expérimentateurs, afin de n’influencer ni les uns ni les autres. C’est ce qu’on appelle une étude randomisée (au hasard) en double aveugle.
Finalement la tentative de Merck pour pénétrer le marché des antidépresseurs a échoué et d’autres essais, visant à s’assurer de la chose, ont clairement démontré que le MK-689 n’était pas plus actif qu’un placebo.
Cette molécule n’a pas été la seule révolution anticipée à être défaite au cours de ces dernières années par un effet placebo facétieux. De 2001 à 2006, le pourcentage des produits arrêtés en fin de phase II, le moment où la molécule est comparée au placebo pour la première fois, a augmenté de 20%. Le taux d’échec en phase III, plus extensive en nombre de malades testés, a augmenté de 11%. En dépit d’investissements historiques dans la recherche, seuls 19 produits nouveaux ont été approuvés au Etats-Unis en 2007, le nombre le plus bas depuis 1983, et seulement 24 en 2008. La moitié des molécules mises en chantier ont échoué dans les phases d’essai finales. Battues par la pilule en sucre. Un nouveau type de thérapie génique pour la maladie de Parkinson, sponsorisé par la fondation Michael J. Fox a été retirée de son essai de phase II après une comparaison négative inattendue face au placebo. Une startup travaillant sur les cellules souches, Osiris Therapeutics a fait une chute brutale à Wall Street quand elle a arrêté ses essais d’un nouveau médicament censé lutter contre la maladie de Crohn, en faisant état d’un effet placebo beaucoup plus élevé que celui attendu. Une molécule contre la schizophrénie, promue à grand renfort d’annonces tapageuses par le grand laboratoire Eli Lilly, a été arrêtée quand les essais ont révélé un effet placebo deux fois plus élevé que la « normale ».
Plus dérangeant encore, cette propension de l’effet placebo à se prendre pour un véritable effet pharmacologique touche aussi des molécules vendues depuis de longues années. Ainsi, le célèbre Prozac, a échoué dans un test récent de confirmation contre placebo. Dans de nombreux cas il s’agit de produits qui ont rendu l’industrie pharmaceutique plus rentable que l’industrie pétrolière et pourtant, si l’on devait les enregistrer aujourd’hui, certaines stars ne passeraient pas la barre. Simplement parce que, dans les essais cliniques, l’effet placebo a pratiquement doublé depuis les années 80.
Comment expliquer cette augmentation ? L’effet placebo ayant été démontré comme à rattacher à une activité psychique spéciale, on peut supposer que son augmentation serait due en partie à une évolution du rapport du patient au monde qui l’entoure. Comme l’effet placebo est le résultat d’une attente du patient, il faut croire que cette attente des effets des médicaments est devenue de plus en plus forte avec les années. En fait si l’on doit considérer les choses de cette façon, alors l’industrie pharmaceutique serait sa propre victime. En développant des méthodes de marketing de plus en plus performantes, elle aurait rendu ses traitements de plus en plus crédibles et donc de plus en plus sensibles à l’effet placebo. De nombreuses recherches sont en cours pour tenter de dissocier l’effet placebo des effets propres à une molécule lors des essais cliniques, mais dans de nombreux cas, ces effets semblent liés de façon inextricable. Au point que les malades reproduisent dans tous leurs détails et leur intensité les effets attendus, y compris les effets indésirables. On a vu par exemple, les malades d’un essai clinique d’un médicament anticancéreux perdre leurs cheveux, même ceux qui n’avaient reçu qu’une injection d’eau salée et aucun produit actif.
La construction d’un médicament devient de moins en moins strictement pharmacologique pour devenir de plus en plus globale et devant intégrer des paramètres comme la couleur des comprimés, les rythmes de prises et la façon dont il devrait être prescrit par le médecin traitant.
Cette prise de conscience affecte tous les domaines de la thérapeutique et les médecines alternatives, comme la phytothérapie, sont aussi parties prenantes dans ce débat. D’autant plus qu’elles subissent la critique de ne pas être validée dans leurs effets comme le sont les médicaments conventionnels. Il ne faut pas oublier que les médecines traditionnelles nous sont venues de pratiques magiques il y a très longtemps. Cette magie que nous avons voulu éradiquer en tentant de la remplacer par des méthodes objectives est en train de revenir de façon sournoise par là où on l’attendait le moins : par les méthodes statistiques normalisées qui imposent le double aveugle et la randomisation dans les essais. Les méthodes de marketing visent souvent à parler à l’inconscient en tentant de contourner le raisonnement libre et objectif de sa cible. Tout comme la magie, il s’agit d’une manipulation visant à substituer la conviction du bien fondé du traitement au doute lié au raisonnement indépendant. De par son histoire, la phytothérapie est plus proche de la magie ancestrale que ne l’est la thérapeutique conventionnelle moléculaire. Elle porte encore en elle les traces du symbolisme attaché aux végétaux, comme la vieille théorie des signatures. A ce sujet j’aime beaucoup citer un exemple spectaculaire de cette théorie : celui du marron d’Inde. Cette semence est un médicament très actif contre les hémorroïdes et ce médicament porte en lui tous les signe de la maladie qu’il traite : la coque du marron, une fois tombée à terre, est souvent un peu éclatée et laisse apercevoir une ou deux protubérances de couleur rougeâtre. On ne peut pas faire plus explicite ! Et pour enfoncer encore le clou, si j’ose dire, la capsule du marron est hérissée de piquants…
Comme le dit un clinicien de mes amis : « Encore quelques années et le médicament le plus vendu au monde sera celui qui imitera parfaitement l’effet placebo ». Je l’ai entendu comme une boutade, mais après tout ?

A propos Daniel Jean

Docteur en pharmacie spécialiste des plantes médicinales, à l'origine de plus de trente brevets internationaux dans le domaine de la chimie des plantes médicinales, de la santé naturelle et de la phytothérapie. Créateur des S.I.P.F. et des E.P.S. (Phytostandards). Fondateur et directeur de l'Institut des Substances Végétales.
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